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トランスジェニック / 新薬リサーチセンター

遺伝子改変マウスを用いた非臨床試験受託

大学や研究機関で樹立、解析された遺伝子改変マウスについてのライセンス許諾を受けて、非臨床試験受託をご提供しています。


カテゴリ
動物実験 > 創薬・薬物動態研究・非臨床試験 > 動物試験

サービスについて

非臨床試験受託ラインナップ

疾患・痴態 遺伝子改変モデルマウス
アルツハイマー病 APPosk-Tgマウス(Mouse prion promoter – Human APP E693Δ)
精神・神経疾患(うつ病様) ProBDNF KIマウス(proBDNF R125M/R127L knock-in)
認知症 SJLBマウス(Mouse prion promoter – Human TAU N279K)

アルツハイマーモデル

  • アルツハイマー病とアミロイド仮説
    アルツハイマー病は認知機能低下を主な症状とする進行性の神経変性疾患で、その特徴的な脳内病理変化としてアミロイドβ(Aβ)の不溶性凝集体の蓄積である老人斑の形成、タウタンパク質の不溶性凝集体の蓄積である神経原線維変化 (neurofibrillary tangle, NFT) の形成、脳萎縮が知られています。 アルツハイマー病の発症機序を説明するものとして、次のようなアミロイド仮説が知られています。(fig.1

    1.Aβが自己凝集によって可溶性凝集体(Aβオリゴマー)や不溶性凝集体(Aβフィブリル)を形成する。
    2.Aβ凝集体がタウタンパク質の過剰なリン酸化と自己凝集を誘導し、異常な凝集タウであるNFTを形成する。
    3.NFTが神経細胞死を誘導する。
    4.脳萎縮が進行、認知障害が生じ、アルツハイマー病を呈する。
  • オリゴマー仮説とOsaka変異
    初期のアミロイド仮説においては老人斑中の不溶性凝集体であるAβフィブリルによる神経細胞死によって認知機能低下が引き起こされていると考えられていました。その後、細胞死誘導に必要なAβ濃度が生体内の条件に比べて高すぎること、アルツハイマー病患者の疾患重篤度と脳内のAβフィブリルの量と相関していないことから、Aβフィブリル以外のものが毒性を持っている可能性が示唆されました。
    これらのことから、生理的な濃度でシナプス機能の障害を引き起こすAβオリゴマーが病態の発症に重要であるとする「オリゴマー仮説」が提唱されました。しかし、アルツハイマー病患者の脳内には、Aβオリゴマーと同時にAβフィブリルも存在することから、どちらがアルツハイマー行発症に寄与しているのかを検証することは難しい問題でした。
    大阪市立大学の富山貴美先生、森啓先生らのグループは、2008年に家族性アルツハイマー病の新しい遺伝子変異を報告しました。Osaka変異と名付けられたこの遺伝子変異は、アミロイド前駆体タンパク質 (amyloid precursor protein, APP) における1アミノ酸の欠失型変異です (APPosk, E693Δ)。APPoskから産生されるAβは1アミノ酸を欠失した変異型Aβ (E22Δ) となり、Aβフィブリルを形成せず、Aβオリゴマーを非常に多く形成するという特徴を有していました。Osaka変異を持つアルツハイマー病患者の脳には老人斑が検出されず、この発見によってAβオリゴマーのみでアルツハイマー病が発症することが初めて証明されました。
  • APPosk-Tgマウス
    ヒトAPPosk変異タンパク質を脳内で発現するトランスジェニックマウスがAPPosk-Tgマウスです。APPosk-Tgマウスでは、加齢に伴って脳内にAβオリゴマーの蓄積が検出されますが、24ヶ月齢においても老人斑は見られません。しかし、このマウスでは、シナプス消失、タウの異常リン酸化、グリア細胞の活性化、神経細胞死といった多くのアルツハイマー病の病理が見られます。このことから、APPosk-TgマウスはAβオリゴマーがアルツハイマー病理を引き起こすオリゴマー仮説を支持するモデルとなりました。さらにこのモデルマウスは、Aβオリゴマーによるアルツハイマー発症の病態をターゲットとする治療法、創薬の研究に用いることが可能です。(fig.2

精神・神経疾患モデル

  • BDNFと精神・神経疾患
    神経栄養因子の一つである脳由来神経栄養因子 (brain-derived neurotrophic factor) は、うつ病をはじめとした様々な精神・神経疾患に関与するものとして近年注目されています。BDNFは脳内における神経回路網の形成や発達、さらにその生存に重要であること、また、シナプスの可塑性にも関与し記憶や学習の形成において重要な役割を果たしていることが示されてきています。BDNFは前駆体であるproBDNFからプロテアーゼによって切断され、成熟型のBDNF (matureBDNF) が生成されます。matureBDNFはチロシンキナーゼ受容体TrkBに結合し、細胞生存、細胞分化、シナプス形成などを誘導しますが、proBDNFは別の受容体であるp75NTRに結合し、アポトーシス、神経突起伸長抑制などをもたらします。(fig.3
  • proBDNF KIマウス
    産業技術総合研究所の小島正己先生らは、proBDNFからmatureBDNFへのプロセッシング障害が、精神・神経疾患に関与するのではないかと考え、このプロセッシングを抑制する変異を導入したノックインマウスを作製しました。
    このマウスは尾懸垂試験および強制遊泳試験において無動化時間が長期化するうつ病様の表現型を示します。うつ病をはじめとする精神・神経疾患のご研究に、本マウスを用いた行動試験をお役立て下さい。(fig.4

認知症モデル

  • BDNFと精神・神経疾患
    認知症にはアルツハイマー病以外にも様々なものが知られていますが、そのうち「第17染色体遺伝子に連鎖しパーキンソニズムを伴う家族性前頭側頭葉認知症 (Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17, FTDP-17)」は常染色体優性で遺伝することが知られる疾患です。FTDP-17は運動障害並びに認知機能障害が通常40~60歳で発症し、一定年数の間で深刻な認知症に進展することが知られています。FTDP-17は運動障害並びに認知機能障害が通常40~60歳で発症し、一定年数の間で深刻な認知症に進展することが知られています。FTDP-17はタウタンパク質の異常によるものであることが知られています。タウタンパク質の異常蓄積は神経死に直接関連していると考えられており、アルツハイマー病の原因とも考えられています。FTDP-17においてタウタンパク質における遺伝子変異は複数報告されていますが、その一つがpoint mutationでアミノ酸置換が起こるN279K変異です。
  • SJLBマウス
    このN279K変異を持つタウタンパク質をマウスの脳内で発現させたのがSJLBマウスです。(fig.5)このマウスでは空間学習、恐怖の学習能力が低下しており、認知障害のモデル動物として、タウをターゲットとした認知症の治療法、創薬の研究に役立つものと考えられます。
    コントロールとして、ヒト野生型TAUのトランスジェニックUBJAPマウスを用意しています。
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